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■抗MRSA薬の適正使用とTDM |
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TDMの検体提出はThinkの血液検査・血中濃度から。電話による問い合わせは8811へ。 |
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参考資料：日本感染症学会 抗MRSA薬使用の手引き、抗MRSA薬の特徴 |
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■抗MRSA薬の使用にあたって |
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MRSAが検出された際は、感染症か、保菌かを区別することが重要である。原則として保菌状態に抗菌薬を使用してはならず、感染症の場合にのみ抗MRSA薬を投与する。他の薬剤に感受性がある場合にはその薬剤を含めて考慮する。さらに、MRSAを想定して、抗MRSA薬を使用している際に、起炎菌がMSSAと判明した場合は、セファゾリンを使用する（髄膜炎以外）。MSSA菌血症に対する臨床効果を比較した試験において、セファゾリンはバンコマイシンに比べ、有意に治療の失敗、死亡率、再発率が少ないことが報告されている。また、菌の耐性化を極力回避し、有効かつ副作用を生じない投与量及び投与方法で必要最小限に止めるためには治療薬物モニタリング（Therapeutic Drug Monitoring: TDM）が重要である。 TDMには2つの意義がある。1つは菌を減少させるのに有効な濃度に達しているかを確認すること（offensive TDM）。もう1つは副作用を招くような濃度で推移してないかを確認すること（defensive TDM）である。 また、当院では、抗MRSA薬が使用された場合は各担当のICTメンバーが使用された患者の背景・使用状況などについてチェックすることとなっている。 基本指針 1)
バンコマイシン、テイコプラニン及びアルベカシンを投与する場合は必ず血中濃度測定を行い、至適濃度の得られた条件下で効果判定を行う。 2)
バンコマイシン、テイコプラニン及びアルベカシンの投与で、至適血中濃度が得られているにもかかわらず効果が得られない場合、又は何らかの理由によりその薬剤の継続投与が困難な場合は、他方の薬剤の投与を考慮する。 3)
抗MRSA薬の投与患者、投与量、投与期間については、処方データベースによりそれをモニターし、毎月ICT会議へ報告し、同会議でその適正使用を監視する。 |
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■抗MRSA薬の特徴 |
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a. 塩酸バンコマイシン（VCM） グリコペプチド系の殺菌的に作用する抗MRSA薬で、豊富な実績があり且つ各臓器への移行性も良好である。髄液へ移行するのは本薬剤とリネゾリドのみである（ただし移行性は高くはない）。腎機能障害者への投与は慎重に行う必要があるが、しっかりしたTDMを行えば投与は十分可能である。筋肉など皮下組織への移行はテイコプラニン、リネゾリドに劣る。腎障害、聴神経障害の可能性が高くなるため、アミノグリコシド系薬との併用は避ける。また、急速なワンショット静注や短時間での点滴静注を行うと、レッドネック症候群、血圧低下等の副作用が発現することがあるので、60分以上かけて点滴静注する。 b. テイコプラニン（TEIC） グリコペプチド系の殺菌的に作用する抗MRSA薬で、心臓・肺組織・骨への移行が良好である。特に筋肉など皮下組織への移行はリネゾリドと並んで高い。ただし髄液への移行は良くない。一般に血液透析で除去されないのでしっかりしたTDMは必須である。VCMとTEICの効果および安全性に関するメタ解析によると、治療効果はほぼ同等であるが、TEICの方が有意に腎障害、レッドネック症候群の発現率が低いことが示されている。一方、肝障害についてはTEICの方が発現しやすい傾向にある。 c. 硫酸アルベカシン（ABK） アミノグリコシド系の殺菌的に作用する抗MRSA薬で、唯一グラム陰性菌にも効果があり、他の抗MRSA薬との交差耐性が少ない。しかし、当院では唯一耐性菌が検出されている抗MRSA薬でもある。その耐性率（MIC>8）は、2010年は7%である。胸水・腹水・心嚢液・滑膜液への移行は良好であるが髄液・皮下組織・骨への移行は良くない。神経筋接合部に作用するので重症筋無力症患者では慎重投与。 d. リネゾリド（LZD） オキサゾリジノン系の抗MRSA・抗VRE薬で、抗MRSA薬の中では唯一静菌的に作用し他の抗MRSA薬と交差耐性が少ない。保険適応があるのはMRSA感染症及びVRE感染症のみである。筋肉などの皮下組織・骨・肺への移行が特に良好である。また、体重40kg未満、授乳婦などでは慎重に投与する必要がある。とくに副作用としては骨髄抑制（血小板減少など）に注意が必要である。本薬剤とキヌプリスチン・ダルホプリスチンだけが、国内で承認された抗VRE薬であるため、その使用に当たっては、しっかりした根拠が必要である。 血小板減少は添付文書では14日を越えて投与される場合には注意が必要とされている。さらに、腎機能障害患者では腎機能正常患者に比べ、LZD投与により有意に血小板を減少させることが報告されている。腎機能障害患者に投与する際は、血小板減少のリスクが高くなることを考慮する必要がある。当院の平成19年8月現在の実績では、20例中11例(55%)に血小板減少の副作用が認められ、使用前の末梢血血小板数が正常であった場合の投与開始から血小板減少出現までの期間は13.7±8.3日、使用前の末梢血血小板数がすでに正常値以下だった場合は4.0±4.8日であった。有効例11例中2例(18.2%)は血小板減少が原因で治癒前に本薬剤の投与が中止された。他疾患などで死亡した症例を除き、血小板減少を示した8例中7例(87.5%)の血小板数は血小板輸血無しに回復し、その期間は血小板減少発生日から15.3±11.9日であった。 e. ダプトマイシン（DAP） 環状リポペプチド系の殺菌的に作用する抗MRSA薬であり、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚軟部組織感染症に使用される。一方、肺サーファクタントに結合し、不活化されるため肺炎には使用しない。濃度依存的に効果を示す薬剤であり、1日1回投与が推奨されるが、腎排泄型の薬剤であるため、クレアチニンクリアランスが30 mL/min未満の場合は、2日に1回投与する。また、1日2回以上投与した場合、血中クレアチンキナーゼ（CK）値の上昇が認められ、さらに、トラフ濃度が24.3 μg/mL以上でCK上昇が示されているので、DAP投与中は定期的なCK値の確認が必要である。 |
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■治療濃度，用法，用量 |
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(1) バンコマイシン(VCM) ① 治療濃度 トラフ値 (投与直前) 10～20
μg/mL 副作用：腎障害、レッドネック症候群 ② 用法・用量 初回量は表1より体重を基に決定し、2回目からの投与量は表2の投与間隔で、クレアチニンクリアランス（Ccr）に従って投与する。この投与方法はThomsonらが開発したトラフ値10～15 μg/mLを狙った投与スケジュールである。一方、VCMのMICが2 μg/mL以上の場合、現在設定しているトラフ値では効果が期待できないので、他剤への変更を検討する。正確に初期投与設計をしたい場合は薬剤部（内線8811）に相談する。小児では１回15mg/kgを１日4回投与する。 表1 初回量の目安
表2 維持量の目安
Thomson
AH et al. J Antimicrob Chemother.
63: 1050-1057, 2009. (2) テイコプラニン(TEIC) ① 治療濃度 トラフ値 (投与直前) 15～30 μg/mL 副作用：肝障害 ② 用法・用量 成人患者において、TEICは添付文書通りに投与しても有効血中濃度を得ることはほとんどできない。したがって、投与早期から有効血中濃度を得るためには、添付文書より高用量の負荷投与が必要となる。投与方法としては、1回12mg/kgで12時間毎に3回投与し、3回目投与24時間後に血中濃度を確認する。その後、維持量を決定する方法が推奨される。他には、1、2日目は1回400mgを1日2回30分で点滴静注し、4回目投与12時間後に血中濃度を確認する。その後、維持量を決定する方法がある。TEICは腎排泄の薬剤であるため、維持量は腎機能に応じて減量する必要がある。しかし、投与早期においては体重のみに依存して血中濃度が決まるので、負荷投与は腎機能に関係なく前述の投与方法で行う。正確に初期投与設計をしたい場合は薬剤部（内線8811）に相談する。小児では、負荷投与として、10mg/kgを12時間毎に3回投与し、維持量として、10mg/kgを１日１回投与する。 (3) アルベカシン(ABK)（ハベカシン®） ① 治療濃度 ピーク値 9～20 μg/mL トラフ値 (投与直前) 2 μg/mL以下 副作用：腎障害、聴力障害 ② 用法・用量 腎機能が正常な成人には1日1回150～200mgを30分で点滴静注する。ABKはPK-PD解析より、Cmax/MICが8以上で有効とされているため、MICが2 μg/mLの場合、ピーク値は16 μg/mL以上必要になる。なお、ピーク値15～20 μg/mLを目標とする場合は、1日1回5～6 mg/kgの投与量が推奨される。一方、ABKは腎排泄の薬剤であるため、腎障害のある患者ではトラフ値が2 μg/mL以下になるまで、日数を要する場合がある。ABKは濃度依存的に効果を示すため、1または2日に1回は必ず投与する。2日以上間隔をあけないと投与できない場合は、効果が期待できないので、腎障害のある患者への投与は推奨されない。正確に初期投与設計をしたい場合は薬剤部（内線8811）に相談する。小児では、1日１回4～6mg/kgを30分かけて投与する。 |
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■血中濃度測定 |
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(1)測定依頼方法 ①THINK→オーダ指示画面→検査→薬物血中の順に選択する。 ②測定したい薬物を選択し、オーダする。 ③薬物血中濃度測定・解析依頼書が、医師が選んだプリンターから出る（依頼書の再発行は帳票出力から行う）。まず依頼書の※欄に手書きで医師が記載する。「※医師から測定者へ」の欄はフリーコメントでオーダ時に打ち込むことができる。 ④依頼書発行と同時に、日付け、採血管、診療科、氏名、薬物名の入ったシールが出る。そのシールを採血管に貼付し、患者から採血する。採血管は生化用スピッツ（ピンクのフタ）を用いる。全血で2mL、小児の場合は小児用のスピッツに1mL採血する。 ⑤依頼書と血液を薬剤部にメッセンジャー便で送る。もしくは直接薬剤部に持って行く。 (2)測定のタイミング VCM、TEIC、ABKの3剤とも投与開始3日目以降に採血、測定を行う。 （測定日が休日の場合，あらかじめ薬剤部へ相談する。） |
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(3) 血中濃度測定の診療報酬，算定点数 特定薬剤治療管理料（平成24年4月改訂） 470点
月に1回算定できる。 |
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■血中濃度測定を依頼する際の注意点 |
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(1) 投与時間、採血時間を記入すること。 (2) 投与量、投与間隔、点滴時間を記入すること。もし透析ならびに腹膜灌流を施行している時はその旨も記入すること。 |
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