Chapter 3. 神経病理学

鹿児島大学医学部病理学第二講座

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Part 1. イントロダクション

Part 2. 先天奇形・周産期神経病理

Part 3. 神経細胞・グリアの基本病変

Part 4. 重要な肉眼病変・組織病変

Part 5. 脳腫瘍

Part 6. 頭部外傷

Part 7. 脳血管障害

Part 8. 感染症・炎症性病変

Part 9. 変性疾患

Part 10. 全身疾患に関連した神経病理

Part 11. 神経病理学研究法

推薦教科書：
(1) Kumar: Basic Pathology 6th ed. Chapter 23 "Nervous system", Saunders 1997.
(2) Poirier: Manual of basic neuropathology 3rd ed. Saunders 1990.
(3) Kleihues & Cavenee: Pathology and genetics of tumours of the nervous system.ﾊ IARC 2000.

Part 1. イントロダクション

　神経病理学とは、病理学の中でも脳、脊髄、末梢神経、筋肉とその関連器官を扱う領域である。それらの器官の解剖や機能は他と比べて特殊なため、神経病理学は医学生や一般病理医にとってなじみのない領域になりがちである。
　なぜ神経病理学はなじみのない、あるいは理解しにくいのであろうか？一つの理由は、神経病理学の診断が非特異的な組織傷害やそれに対する反応、病変の局在といった情報を総合してつけられることにある。例えば、運動路に限って対称的かつ全体的に神経細胞が失われ、グリオーシスを生じている場合、それは変性疾患の筋萎縮性側索硬化症と診断される。脳腫瘍の診断を除いて、そのような情報の統合は不可欠である。
　このコースでは、中枢神経（脳と脊髄）を扱い、末梢神経と筋肉疾患は扱っていない。

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Part 2. 先天奇形・周産期神経病理

　複雑な神経病理学の中に足を踏み入れる前に、正常な神経系の発達とその発展型-先天奇形-をまとめておくことにしたい。

1. 中枢神経系の正常発生

　人体発生の初期において、二つの平行な神経堤が外胚葉板の両側からせり上がってくる。それらの神経堤が左右で融合することにより神経管が形成される。脳は神経管の頭側から、脊髄は尾側から発生してくる。
　外胚葉由来ではあるが、神経系のほとんどの細胞（神経細胞と神経膠細胞）は「上皮細胞」とは呼ばれない。例外は上衣細胞と脈絡叢上皮である。

2. 先天奇形

A. 神経管欠損（癒合不全）ﾊ = 神経管の形成異常

　この先天異常は不完全な神経堤の癒合により生じる。尾側と頭側の神経孔はその好発部位である。ビタミンA欠乏、母親のアルコール中毒や高熱がこの原因として知られている。

B. 腹側誘導異常: 全前脳胞症
C. 細胞分化異常: 小頭症, 大頭症
D. 細胞移動異常: ヘテロトピアHeterotopia, 無脳回症Agyria, 多小脳回症Micropolygyria

E. 水頭症Hydrocephalus

脳脊髄液が貯留することにより、脳室の拡大を伴いながら脳が膨張する。
下のいずれかの原因により起こる;

a. 脳脊髄液の過剰産生 (e.g. 脈絡叢乳頭腫choroid plexus papilloma)
b. 脳脊髄液流路の閉塞 (中脳水道など).

--> もっとも多い水頭症の原因である。

いくつかの特殊な奇形は水頭症を伴う。

e.g. ダンディー・ウォーカー症候群Dandy-Walker syndrome, アーノルド・キアリ奇形Arnold-Chiari malformation

c. 吸収障害 (e.g. クモ膜下出血後の正常圧水頭症)

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Part 3. 神経細胞・グリアの基本病変

1. 正常な脳・脊髄の構成細胞

A. 神経細胞とその突起: 樹状突起dendrites、軸索axons、シナプス終末synaptic terminal
B. 星状膠細胞Astrocytes
C. 稀突起膠細胞Oligodendrocytesとその突起: ミエリン鞘myelin
D. 上衣細胞Ependymal cellsと脈絡叢上皮
E. 小膠細胞Microglia (神経組織マクロファージresident macrophages)
F. 血管
G. 髄膜細胞Meningothels (大部分は表面に存在し、一部は脳室内に残存)
H. 少数の遊走リンパ球（大部分はT細胞）

正常脳皮質(168kb)

2. 神経細胞･グリアの基本病変

１．神経細胞の病変

Ａ．萎縮と神経細胞脱落
Ｂ．急性虚血性変化 --- 好酸性変化Eosinophilic change
Ｃ．軸索腫脹とtorpedo形成 (神経軸索変性neuroaxonal dystrophy)
Ｄ．異常神経細胞内物質

1　リポフスチン沈着Lipofuscin deposition
2　顆粒空胞変性Granulovacuolar degeneration
3　平野小体Hirano bodies（好酸性桿体状物質）
4　ビリルビン沈着 (核黄疸Kernicterus)

核黄疸軽度(120kb)
核黄疸(124kb)

5 リピドーシスNeurolipidoses

小脳リピドーシス(140kb)

6 レヴィ小体Lewy body (パーキンソン病の黒質)
7 ラフォラ小体Lafora body (ミオクローヌスてんかん)

E．ウイルス封入体: ネグリ小体Negri bodies (狂犬病Rabies), ヘルペスウイルス (simplex, zoster), サイトメガロウイルス, 麻疹 (SSPE)

２．星状膠細胞の病変

Ａ．グリオーシスGliosis

原形質性・線維性星状膠細胞
protoplasmic & fibrillary astrocytes
神経組織が種々の原因で壊死に陥ると、それに対して普通の組織ではFibroblastが反応してfibrosisを起こすが, 中枢神経ではfibroblastがないので、その代わりにastrocyteが反応する。

皮質梗塞グリオーシス(152kb)
皮質梗塞グリオーシス(148kb)
皮質梗塞グリオーシスGFAP染色(132kb)

Ｂ．アルツハイマーType IIグリア ← 肝性脳症
Ｃ．Corpora amylacea (Amyloid bodies) アミロイド小体
Ｄ．ローゼンタール線維 Rosenthal fibers

３．稀突起膠細胞の病変

Ａ．稀突起膠細胞の脱落 (脱髄demyelination)
Ｂ．ウイルス封入体 (PML and SSPE)

４．上衣細胞の病変

Ａ．反応性肥大 (脳室上衣炎ependymitis)

５．小膠細胞の病変

Ａ．泡沫化マクロファージの増殖 (梗塞、脱髄)
Ｂ．神経細胞侵食Neuronophagia (ウイルス脳炎)

ポイント：多くの神経病変では、これらの細胞病変(所見)の組み合わせによって、最終診断を行う。

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Part 4. 重要な肉眼病変・組織病変

1. 脳浮腫Cerebral edema

a) 細胞原性浮腫 Cytotoxic edema : 灰白質内astrocyteの腫大
b) 血管原性浮腫 Vasogenic edema : 細胞間質の拡大
c) 間質性浮腫 Interstitial edema : CSFの脳室からの移動

2. 頭蓋内圧の亢進と脳ヘルニア

原因：脳腫瘍、頭蓋内出血、脳浮腫など

脳ヘルニア Cerebral hernia （鈎、帯状回、中心、小脳扁桃） 脳腫瘍, 頭蓋内出血, 脳浮腫, 水頭症など
→ 圧の上昇 → 移動できる場所を求めて、大脳鎌・小脳テント・大後頭孔から脱出する。

・帯状回ヘルニア、鉤ヘルニア、小脳扁桃ヘルニア、中心ヘルニア

脳ヘルニア(64kb)

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Part 5. 脳腫瘍

１．年齢による発生部位の特徴

小児：正中部、小脳テント下に多い(Medulloblastoma, Ependymoma)
成人：半球部、小脳テント上に多い(Astrocytoma, Glioblastoma)

２．免疫組織化学的腫瘍マーカー

A. Glial fibrillary acidic protein (GFAP): 星状膠細胞由来腫瘍, 上衣細胞腫
B. S-100 protein: 大部分の神経膠細胞腫とシュワン細胞腫
C. Neuron specific enolase (NSE) & synaptophysin: 神経細胞由来腫瘍

３．ロゼットのパターン

４．組織分類

I. 神経上皮細胞の腫瘍 (神経膠腫 Gliomas)

A. 星状膠細胞腫瘍 Astrocytic tumors

1. 星状膠細胞腫 Astrocytoma (Grade I-II)
2. 悪性星状膠細胞腫 Anaplastic (malignant) astrocytoma (Grade III)
3. （多形）神経膠芽細胞腫 Glioblastoma (multiforme) (Grade IV) [necrosis, pseudopalisading, vascular prolifertion]

B. 稀突起膠細胞腫 Oligodendroglioma [Honey-comb pattern, calcification]
C. 上衣細胞腫 Ependymoma [Perivascular pseudorosette, Flexner's rosette]
E. 脈絡叢乳頭腫 Choroid plexus papilloma
F. 神経細胞性腫瘍と混合性腫瘍 Neuronal and mixed neuronal-glial tumors

1. 神経節膠腫 Ganglioglioma
2. 中心性神経細胞腫 Central neurocytoma

G. 胚細胞腫瘍 Embryonal tumors

1. 低分化神経外胚葉性腫瘍 Primitive neuroectodermal tumors (PNETs)
ﾊﾊ 神経芽細胞腫 Neuroblastoma, 上衣芽細胞腫 Ependymoblastoma, 網膜芽細胞腫 Retinoblastoma, 髄芽細胞腫 Medulloblastoma [children, cerebellar vermis]

II.ﾊ 神経鞘腫 Schwannoma [VIIIth cranial nerve, nuclear palisading]

III. 髄膜腫 Meningioma [whorl formation, psammoma bodies]

組織学型: 髄膜型 meningothelial, 移行型 transitional, 線維芽細胞型 fibroblastic, etc.

III'. 血管腫と血管腫様病変

1. 血管周囲細胞腫 Hemangiopericytoma [low grade malignant]
2. 血管芽細胞腫 Hemangioblastoma [cerebellar hemisphere]
3. 動静脈奇形 Arterio-venous malformation (AVM) [admixed with glial tissue]

IV.悪性リンパ腫 Malignant lymphoma （ほとんどはB細胞由来）

V. 胚細胞腫 Germinoma [pineal region, so-called pinealoma]

VII. 下垂体腺腫 Pituitary adenoma [functioning and nonfunctioning]

VIII. 頭蓋咽頭腫 Craniopharyngioma [Rathke's cleft origin, children]

IX. 遺伝性疾患 Dysgenetic syndromes

1. 神経線維腫症１型（レックリングハウゼン病）Neurofibromatosis 1 (von Recklinghausen disease)

[multiple cutaneous neurofibromas, gliomas, chromosome 17q]

2. 神経線維腫症２型 Neurofibromatosis 2

[schwannoma, memingioma, ependymoma,22q]

3. 結節性硬化症 Tuberous sclerosis

[adenoma sebaceum of face, subependymal giant cell astrocytoma]

IX. 転移性腫瘍 Metastatic tumors (lung, breast, etc.)

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Part 6. 頭部外傷

Ａ．頭蓋骨骨折 Skull fracture & its complicationsa.

a. 髄液瘻 Leak of CSF => 髄膜炎 Meningitis
b. 中硬膜動脈の断裂 => 硬膜外血腫 Epidural hematoma

Ｂ．硬膜下血腫 Subdural hematoma

原因：大脳皮質の橋静脈(bridging vein)の裂傷
症状：軽い頭部打撲の既往のある高齢者の片麻痺・痴呆症状

C．外傷性クモ膜下出血 Subarachnoid hemorrhage
D．脳挫傷 Intracerebral hematoma and Cerebral contusion
E．脊髄損傷 Spinal cord injury

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Part 7. 脳血管障害

１．脳出血 Cerebral hemorrhage

分布部位:ﾊ 被殻, 視床, 橋, 小脳
原因:ﾊ 貫通動脈の高血圧性壊死, 血管変性, 血管炎, 出血傾向
症状：活動期の突然の頭痛、意識障害、片麻痺

２．クモ膜下出血 Subarachnoid hemorrhage (SAH)

原因:ﾊ 脳動脈皮質枝分岐部の小嚢性動脈瘤 (A-com, IC-PC portion, etc), 動静脈奇形 (AVM)
好発部位：A-com, IC-PC portion, MCA（動脈瘤破裂）
症状：突然の激しい頭痛・嘔吐、意識障害、片麻痺はない

３．脳梗塞 Cerebral infarct(ion)

組織学: 融解壊死 Liquefaction necrosis
通常乏血性で、場合によっては出血性
血管周囲の多核白血球浸潤 → マクロファージの増殖 → 星状膠細胞の増殖（グリオーシス）
*凹窩状態Status lacunatus, 小梗塞tiny infarcts

皮質急性虚血(168kb)
海馬虚血(184kb)

原因:
1. 終動脈の閉塞（通常動脈硬化性）
2. 塞栓症（血栓、腫瘍など）
3. 血管攣縮（くも膜下出血後）
4. 後大脳動脈の圧迫（小脳テントヘルニア）症状：高齢者の安静時に起こる片麻痺、頭痛・嘔吐なし
前駆症状：一過性脳虚血発作 (Transient Ischemic Attack, TIA)

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Part 8. 感染症・炎症性病変

１．細菌性感染 Bacterial infections

Ａ．化膿性髄膜炎 Purulent meningitis [Pneumococcus, Meningococcus]

多核白血球のくも膜下腔、Virchow-Robin腔への浸潤
経路: 中耳炎 Otitis media, 副鼻腔炎 sinusitis, 骨折 bone fracture, 血行性 hematological

化膿性髄膜炎(144kb)

Ｂ．脳膿瘍 Brain Abscess [Streptococcus, Staphylococcus, etc.]

組織像: 壊死と多核白血球の浸潤 => 結合組織による分画

脳膿瘍(136kb)

Ｃ．結核性髄膜炎 Tuberculous meningitis , 大脳結核腫 Cerebral tuberculoma

脳底結核(104kb)

Ｄ．梅毒 Syphilis :

a) 進行麻痺 General paresis, b) 脊髄癆 Tabes dorsalis

２．真菌感染 Fungal infections

Ａ．クリプトコッカス髄膜炎 Cryptococcal meningitis
Ｂ．カンジダ Candida, アスペルギルス Aspergillus, etc.

３．寄生虫感染 Parasitic infections

Ａ．原虫: トキソプラズマ Toxoplasma, アメーバ Ameba, マラリア malaria, etc.
Ｂ．寄生虫: 肺吸虫症 Paragonimiasis, 住血吸虫症 schistosomiasis, 嚢虫症c ysticercosis

４．ウイルス感染 Viral infections

Ａ．急性ウイルス性髄膜炎 Acute viral meningitis: 通常の風邪など
Ｂ．急性播種性脳脊髄炎 Acute Disseminated Encephalomyelitis (ADEM)
ﾊﾊﾊﾊﾊ 感染後やワクチン接種後に起こるアレルギー性脳炎
Ｃ．ウイルス脳炎 Viral encephalitis

a) 急性脊髄前角炎（ポリオ） Acute anterior poliomyelitis
b) 日本脳炎 Japanese B encephalitis
c) 狂犬病 Rabies encephalitis
d) 亜急性硬化性全脳炎 Sebacute sclerosing panencephalitis (SSPE) ← 麻疹ウイルス
e) 単純ヘルペス脳炎 Herpes simplex encephalitis : 側頭葉壊死
f) サイトメガロウイルス脳炎 Cytomegalovirus encephalitis
g) 進行性多巣性白質脳症 Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)
ﾊﾊﾊ AIDSなどの免疫抑制状態におけるJCウイルスの感染

Ｄ．レトロウイルス関連神経疾患

a) AIDS痴呆複合症・亜急性AIDS脳炎

最終的にはAIDSのほとんどに見られる、痴呆を主体とした脳病変。
組織像：血管周囲の多核巨細胞、白質の空胞変性、microglial nodules
高頻度に真菌・ウイルス・toxoplasmaの感染を合併する。

b) ATLに伴う神経症状：ATLの60-70%に痴呆、意識障害、麻痺などが見られる。腫瘍細胞の浸潤が多いが、感染や白質変性もある。
c) HTLV-I associated myelopathy (HAM)；胸部脊髄の炎症による痙性麻痺

５．プリオン病 Prion diseases

クールー Kuru, クロイツフェルト・ヤコブ病 Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), Gestmann-Straeussler-Scheinker disease (GSS), ウシ海綿状脳症 bovine spongiform encephalopathy (BSE), スクレイピー scrapie
正常なプリオン蛋白の病原性プリオン蛋白への変換

CJD組織像(172kb)
CJD肉眼所見(92kb)

白質の病変 Diseases of the white matter

１．多発性硬化症 Multiple sclerosis (MS)

=ﾊ 長期にわたる炎症と脱髄（軸索は保たれる）
日本には少ない。ウイルスと自己免疫が絡んでいるらしい。

２．白質異栄養症 Leukodystrophy：酵素欠損による髄鞘の形成不全

a) 異染性白質ジストロフィーMetachromatic leukodystrophy: アリルスルファターゼ欠損
b) クラッベ病Krabbe's disease: β-ガラクトシダーゼ欠損

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Part 9. 変性疾患

１．大脳皮質を主としておかす疾患 Cortical degenerative diseases
　cf) 「ぼけ」の原因による分類

a) アルツハイマー病 Alzheimer's disease
b) 血管性痴呆 Vascular dementia (多発梗塞痴呆 Multi-infarct dementia）
c) 混合型痴呆 Mixed form = SDAT + MID
d) その他の原因 (甲状腺機能低下、うつ病、透析脳症、AIDS脳症など)

Ａ．Alzheimer病とアルツハイマー型老年痴呆 (SDAT)
ﾊﾊﾊﾊ 以下の所見を伴う、大脳皮質のびまん性の萎縮

a) 老人斑 Senile plaques：

βアミロイド（アミロイドβ蛋白（Ａβ）が凝集した線維性構造物）が老人斑の中心部にアミロイド・コアを構成。 βアミロイドは、アミロイド前駆体蛋白Amyloid precursor protein: APPに由来。APPは細胞膜を貫通。Ａβはその膜貫通部位近傍にあり、β-cleavageとγ-cleavageによってＡβ４０あるいはＣ末端が長いＡβ４２が切りだされる。Ａβ４２は疎水性アミノ酸を２個多く持ち、自己凝集性を示す。家族性ＡＤの一部でＡβ４２の産生増加。
皮質老人斑(144kb)
皮質老人斑(144kb)

b) アルツハイマー原線維変化 Alzheimer's neurofibrillary tangle

Ｂ．血管性痴呆 Vascular dementia （多発梗塞痴呆・脳動脈硬化症）

特殊型：Binswanger脳症（高血圧性の皮質下白質の多発小梗塞）

Ｃ．ピック病 Pick's disease: Pick bodies を伴う前頭〜側頭葉の萎縮

ピック病組織像(104kb)

２．皮質下神経核を主としておかす疾患 Subcortical degenerative diseases

Ａ．パーキンソン病 Parkinson's disease 　　黒質神経細胞の Lewy bodies を伴う変性
　　　　＝> 線状体のドーパミン作動性ニューロンの活性低下
Ｂ．パーキンソン症候群 Parkinsonian syndrome
Ｃ．ハンチントン舞踏病 Hunchington's chorea: 尾状核の萎縮
パーキンソン病中脳肉眼所見(108kb)
正常中脳肉眼所見（比較）(104kb)

３．小脳と脊髄を主としておかす疾患 Cerebellar and spinal atrophies

Ａ．Olivopontocerebellar atrophy (OPCA)
Ｂ．Friedreich's ataxia (spinocerebellar degeneration)

４．運動ニューロン疾患 Motor neuron diseases

筋萎縮性側索硬化症 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS)

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Part 10. 全身疾患に関連した神経病理

Part 11. 神経病理学研究法

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